Der direkte Coombstest wird zur Erkennung von in vivo sensibilisierten Erythrozyten eingesetzt. Erythrozyten können sensibilisiert werden (Beladung der Patienten-Erythrozyten mit Immunglobulinen/Antikörpern und ggf. auch Komplementfaktoren) bei verschiedenen Krankheitsentitäten, z.B. bei Transfusionsreaktionen (insbesondere hämolytischen), autoimmunhämolytischen Anämien, Morbus haemolyticus neonatorum, medikamentös induzierten Hämolysen oder ganz allgemein bei Absorptionsveränderungen der Erythrozytenmembran gegenüber körpereigenen Proteinen (IgG und Komplement, z.B. im Rahmen einer Cephalosporintherapie).